Una vez se recibieron en Santiago las noticias de que las tropas estadounidenses habían desembarcado en Santo Domingo el 6 de mayo de 1916 y que al día siguiente el presidente Juan Isidro Jimenes había presentado su renuncia para dar paso, en la conducción del Poder Ejecutivo, al Consejo de Secretarios de Estado, la vida cotidiana de la ciudad se alteró. 

El general Antonio Jorge anunció que haría valer su autoridad aun cuando fuese destituido como gobernador. En previsión a su llegada a la ciudad, empezó un éxodo de familias hacia los campos mientras que otras se mudaron a casas de mampostería. 

En otros puntos del Cibao, como Moca, San Francisco de Macorís, La Vega y Las Lagunas (hoy Villa González), estallaron manifestaciones patrióticas cuando se conoció la presencia de torpederos americanos frente a las costas de Puerto Plata y luego del ultimátum a los generales Desiderio Arias, Cesáreo y Mauricio Jiménez de parte del representante diplomático estadounidense William Russell y el contraalmirante William B. Caperton en el sentido de entregar sus posiciones a oficiales de Estados Unidos antes del 14 de mayo. 

Ocupados los puertos de Sánchez, Puerto Plata, y Monte Cristi, el objetivo era converger con las fuerzas llegadas a Monte Cristi y Puerto Plata sobre Santiago, donde empezó a organizarse la resistencia para luchar contra el invasor. 

El 1 de junio, tras recibir un telegrama con la noticia de la próxima ocupación militar de la ciudad, el ayuntamiento acordó una serie de decisiones claves. Entretanto, los estudiantes de medicina y farmacia del Instituto Profesional acordaron formar un comité de la Cruz Roja para atender a los defensores de la causa dominicana y la gobernación provincial creó una fuerza paramilitar para conservar el orden con el apoyo de los comerciantes. Desde el 6 de junio, la ciudad quedó sin agua y energía eléctrica. Las familias continuaban abandonando la ciudad, mientras el desánimo se hacía sentir en la zona comercial y empezaba a notarse la falta de vehículos y campesinos; gran parte de las casas comerciales cerraron.

Una comisión de paz que buscaba la no ocupación de Santiago se entrevistó en Santo Domingo con Russell y Caperton, pero la toma de la ciudad quedó fuera de la negociación y solo se logró aplazar el avance de los marines hasta el 15 de junio, plazo que no sería respetado si los dominicanos hostilizaban a los marines. 

El 18 de junio, el presidente del ayuntamiento, Pbro. Manuel de Jesús González, recibió un telegrama por el que se le ponía en conocimiento la proclama del contraalmirante Caperton por la que anunciaba que ocuparía Santiago, La Vega y Moca. González sesionó con los regidores los días 21 y 22 de junio, y entre otras cuestiones se resolvió designar una comisión - que él mismo encabezó - para acordar con los generales Desiderio Arias y Apolinar Rey que no se peleara en la ciudad si la ocupación no podía evitarse, pero ambos dijeron que estaban “dispuestos a pelearles a los americanos donde quiera y como quiera”.  

En su marcha hacia Santiago, el 27 de junio 300 americanos se batieron durante cuatro horas con 22 dominicanos en Lajas, Altamira, donde su comandante, el oficial Laíto Báez, fue herido por una granada. Murió en Santiago al día siguiente y antes de expirar fue ascendido al rango de general de brigada. Cuando su cadáver transitaba frente a la casa del Lic. Furcy Castellanos, en la calle Del Sol, Angela Agustina Castellanos tocó el himno nacional; la concurrencia se detuvo y todos se descubrieron.

Otros enfrentamientos en Las Trincheras, en la carretera Guayubín-Monte Cristi, y Quebrada Honda, Altamira y La Piedra, en el camino Santiago-Puerto Plata, no pudieron detener el avance estadounidense.  El 3 de julio, en La Barranquita de Guayacanes tuvo lugar “el combate más sangriento librado contra los americanos en estas regiones”, como lo calificó El Diario, y en el que murió el general Máximo Cabral. Tras la derrota en tierras maeñas y ante la inminencia de la llegada de los infantes de marina, salió hacia Navarrete una comisión de delegados de la denominada junta patriótica  para entrevistarse con el coronel Joseph Pendleton y negociar la entrada a la ciudad. La resistencia fue desistida. El nuevo gobernador provincial, Dr. Juan B. Pérez, asumió el cargo el 5 de julio y de inmediato lanzó un comunicado al pueblo, alertándolo sobre la gravedad del momento. 

Después de acampar en Cuesta Colorada, las tropas norteamericanas entraron a Santiago a las cuatro de la tarde del 6 de julio de 1916. Mil quinientos hombres comandados por el coronel Pendleton desfilaron hasta la fortaleza San Luis. El pueblo presenció la entrada de las tropas en silencio y orden. 

La forma en la que inicialmente interactuaron los norteamericanos generó indignación y la resistencia a la intervención se realizó a través de la prensa, los libros, la literatura y los escenarios para la conmemoración y el disfrute de las clases sociales.  El periódico La Información cesó en su publicación ante amenazas de cierre; el Centro de Recreo acordó que solo tendría un brindis después de su asamblea ordinaria con motivo de su aniversario el 16 de agosto; el intelectual colombiano Justo Pastor Ríos ofreció sendas veladas lírico-patriótica y política y el Club Festivo bendijo una bandera nacional. Para defender la libertad de expresión, se instaló la Asociación de la Prensa de Santiago.

El sentimiento antinorteamericano se desdobló al mismo tiempo en aceptación. En Santiago,  cafés empezaron a publicar anuncios en inglés y español, mientras que el hotel Garibaldi y el café del Yaque sirvieron como escenarios para banquetes de la oficialidad norteamericana. El ayuntamiento  autorizó a la banda de música americana – la Fourth Provisional Regiment Band- a tocar en los parques Colón y Duarte. El beisbol también fue practicado por los marines en el play Yaque del Ensanche Eliesco. Una suerte de cooperación se manifestó además en otros ámbitos: los americanos anunciaron las horas, sumándose así a las sirenas de La Habanera y el ferrocarril, que daban a conocer públicamente las horas del día, y El Diario publicó como aerogramas las noticias mundiales que recibía la estación inalámbrica de la fortaleza San Luis.  

La ocupación militar fue formalizada con la proclama lanzada el 29 de noviembre de 1916 por el capitán Harry S. Knapp. Al día siguiente, fue izada en la estación del Ferrocarril Central Dominicano la bandera de Estados Unidos; era la primera vez que ondeaba en Santiago, en un asta oficial, la bandera de otro país (así lo reseñó el periódico El Diario, pero cabe pensar que, durante la Era de Francia, la Ocupación Haitiana y la Anexión, ondearon las banderas francesa, haitiana y española). 

El 6 de diciembre, a los acordes del himno de Estados Unidos, se hizo ondear la bandera norteamericana en la fortaleza San Luis; acaso como un presagio y en un hecho de múltiples lecturas simbólicas, el asta donde se izó se rompió, al parecer por ser la bandera muy grande y pesada. 

La historia que sigue a partir de aquellos días espera ser investigada y contada: las fuerzas de ocupación y las autoridades municipales desarrollaron una estrecha relación en los planos material y simbólico, a partir de la cual se impactó en la configuración de la ciudad, la salud, la educación, la vida cotidiana y el ser santiaguero, pero al mismo tiempo Santiago se convirtió en un bastión nacionalista en una segunda etapa. Si bien se sabe mucho, por ejemplo, de lo que pasó en el este del país a propósito de la resistencia gavillera, se conoce menos o muy poco de lo ocurrido en el Cibao, el noroeste o el sur. Existe, por tanto, toda una agenda de investigación que espera ser cubierta.